W Katedrze Genetyki we współpracy z Katedrą Ginekologii i Uroginekologii Krakowskiej Akademii im. Andrzeja Frycza Modrzewskiego, zrealizowało projekt badawczy pt. „Poszukiwanie klinicznie istotnych wariantów genetycznych u młodych kobiet z zaburzeniami statyki narządów miednicy mniejszej w oparciu o sekwencjonowanie całego eksomu”, którego celem była identyfikacja wariantów genetycznych mogących zwiększać predyspozycje do rozwoju POP. Zaburzenia statyki narządów miednicy mniejszej (POP, pelvic organ prolapse) mają wieloczynnikową etiologię. Wiadomo, że czynniki wrodzone (np. zaburzenia struktury tkanki łącznej czy wady budowy miednicy) oraz czynniki nabyte (np. liczba porodów, zaburzenia związane z podwyższeniem ciśnienia śródbrzusznego ciężka praca fizyczna, wiek i otyłość) stanowią czynniki ryzyka POP. Jednak, POP w stopniu II lub wyższym występuje nie tylko u kobiet w wieku pomenopauzalnym, ale obserwuje się je również u młodych kobiet nawet już po pierwszym porodzie drogami natury.
Sekwencjonowanie całego eksomu (WES) przeprowadzono w dwóch grupach kobiet: z i bez historii rodzinnej. Do tej pory analizy genetyczne skupiały się na badaniu wybranych genów związanych głównie z funkcjonowaniem tkanki łącznej. W projekcie analizowano kodującą część genomu u pacjentek i ich rodziców, aby w przypadku obecności interesującego wariantu genetycznego móc określić czy jest on obecny również u któregoś z rodziców czy jest to wariant występujący jedynie u pacjentki, czy wariant de novo.
Analiza WES w grupie pacjentek bez obciążenia rodzinnego wykazała 21 wariantów de novo (w kodującej części genomu), z czego jedynie trzy warianty wydają się ważne w aspekcie POP. U trzech pacjentek z wariantami de novo zidentyfikowano również warianty odziedziczone po ojcu w genach kodujących białka uczestniczące w podobnych ścieżkach funkcjonalnych (tj., kurczenie się, naprawa i regeneracja mięśni lub wytwarzanie energii w mitochondriach). Natomiast w drugiej grupie, pacjentek z obciążeniem rodzinnym, zidentyfikowano warianty genetyczne, które po analizie in silico zaklasyfikowano jako potencjalnie patogenne. Wśród nich znajdują się warianty, które skutkują produkcją skróconych białek będących podjednostki kanałów jonowych i w stanie homozygotycznym prowadzą do rozwoju miopatiami nerwowo-mięśniowych. Poza tym znaleziono interesujące warianty w genach kontrolujących proliferację, różnicowanie komórek mięśniowych oraz kurczenie się i regenerację mięśni.
Przeprowadzone analizy nie wytypowały jednego lub kilku specyficznych dla badanej grupy pacjentek wariantów genetycznych, ale wskazały na wiele wariantów w różnych genach warunkujących kurczenie i rozkurczanie się mięśni, proliferację komórek mięśniowych i regenerację mięśni po ich uszkodzeniu.
Publikacje prezentujące wyników projektu zostały przedłożone do recenzji w czasopismach.
Projekt badawczy był finansowany ze środków Narodowego Centrum Nauki, nr grantu UMO-2018/31/B/NZ5/01055.
Dotychczas w międzynarodowej literaturze nie było prezentowanych wyników szeroko genomowych badań dotyczących udziału wariantów genetycznych w etiopatologii POP. Wskazywano głównie na pojedyncze warianty w genach kodujących białka związane z funkcjonowaniem tkanki łącznej np. białka strukturalne czy enzymy degradujące ECM. Analiza WES nie wykazała wspólnych wariantów, dla badanej grupy kobiet, a jedynie specyficzne dla danej pacjentki zmiany. Zidentyfikowane warianty de novo, w grupie kobiet bez rodzinnego obciążenia, wydają się nie wpływać samodzielnie na rozwój POP. Raczej współistnienie odziedziczonych od rodziców wariantów, w genach kodujących białka uczestniczące w podobnych ścieżkach funkcjonalnych, może zwiększać ryzyko rozwoju POP. W grupie kobiet z rodzinnym obciążeniem POP zidentyfikowano, potencjalnie patogenne, warianty w genach kodujących kanały jonowe oraz białka związane z proliferacją, różnicowaniem i regeneracją mięśni. Zidentyfikowano warianty niszczące, skutkujące przedwczesną terminacją translacji, które w układzie homozygotycznym skutkują miopatiami lub miotoniami. Występowanie u pacjentek wariantów, w układzie heterozygotycznym, może mieć łagodniejszy wpływ na ich fenotyp.
Uzyskane w projekcie wyniki mogą zmienić spojrzenie na podłoże genetyczne POP i poza zaburzeniami funkcji tkanki łącznej zwrócić uwagę klinicystów i fizjoterapeutów na zaburzenia funkcji mięśni dna miednicy. Niedawne badanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego wskazują, że ciąża i poród w sposób naturalny prowadzą do osłabienia/dysfunkcji mięśni dna miednicy u kobiet już po pierwszym porodzie drogami natury. Dlatego pacjentki posiadające warianty osłabiające, takie procesy jak pobudzenie i kurczenie się mięśni oraz regenerację i naprawę mięśni są w większym stopniu narażone na rozwój POP. Duże zróżnicowanie wykrytych wariantów praktycznie uniemożliwia ich selekcję pod kątem opracowania panelu diagnostycznego pozwalającego zakwalifikować pacjentkę do grupy ryzyka.
Wydaje się, że w przypadku kobiet z predyspozycją rodzinną badanie rezonansem, elektromiografia czy badanie poziomu kreatyniny, homocysteiny pomogłaby określić stan mięśni jeszcze przed ciążą. Biorąc pod uwagę, z jednej strony trudności w ustaleniu jednoznacznych wariantów predysponujących do rozwoju POP, a z drugiej różnorodność zidentyfikowanych wariantów, należałoby poszerzyć zakres wywiadu ginekologicznego o historię rodzinną POP. Dodatkowo w ramach zapobiegania zaburzeniom funkcji mięśni dna miednicy zasadne wydaje się zalecenie fizjoterapii uroginekologicznej już u młodych kobiet z obciążającym wywiadem.
